新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が世界的なパンデミックとして発生した際、世界は前例のないスピードでワクチンと治療薬の開発・供給に尽力しました。この目覚ましい成果は数百万もの命を救い、グローバルな科学協力の力を証明しました。しかし、SARS-CoV-2は進化を続けており、パンデミックを引き起こす可能性のある他のコロナウイルスも依然として懸念されています。次の感染拡大に備えるためには、既知のコロナウイルスおよび今後出現する可能性のあるコロナウイルス全般に効果を発揮する抗ウイルス薬を開発する必要があります。
武田薬品工業とSchrödinger社は最近、この目標達成に向けて重要な進展を遂げました。両社は共同で、コロナウイルスの主要プロテアーゼであるMproの強力な非共有結合阻害剤を発見しました。Mproは、コロナウイルスがヒト細胞内で複製するために不可欠な酵素です。この研究成果は「Journal of Medicinal Chemistry」誌に掲載され、両社のチームが構造に基づいた設計と予測モデリングを活用して、次世代抗ウイルス薬候補の迅速な発見を実現した方法が詳述されています。
Mpro：ウイルスの弱点
SARS、MERS、そしてSARS-CoV-2といったコロナウイルスは、増殖のためにMproという酵素に依存しており、この酵素を使って長いウイルス蛋白質を複製に必要な小さな断片に切断します。ヒトにはこれに相当する酵素が存在しないため、Mproはオフターゲット効果のリスクを最小限に抑えながらウイルスの複製を阻害できる抗ウイルス薬にとって、特に魅力的な標的となります。
既存の経口Mpro阻害剤は、COVID-19パンデミックにおける抗ウイルス治療薬への緊急ニーズに対応して開発されました。これらの薬剤は、ウイルス量を減少させ、重症化を防ぐことで、何百万人もの患者を救ってきました。現在、この分野では、薬物相互作用の可能性を低減し、より幅広いコロナウイルス株に対して活性を示すなど、プロファイルが改善された分子を開発することで、この基盤の上にさらに発展させる機会が生まれています。このような進歩は、ウイルスが進化し続ける中でも、将来の治療法が効果的であり続けることを保証するのに役立ちます。
新たなパンデミックの脅威に備えるため、シュレーディンガー社と武田薬品工業のチームは、強力で安全、かつ幅広いコロナウイルスに対して活性を示す次世代の非共有結合型Mpro阻害剤を設計するという明確な目標を設定しました。
統合型「予測優先」設計戦略
Mproは構造的に十分に解明されていますが、高い効力と幅広い効果を兼ね備えた阻害剤を設計するには、精密な分子設計が必要です。武田薬品は、医薬品化学と構造生物学における深い専門知識を有していました。両社のチームは協力し、物理ベースのFEP+（自由エネルギー摂動法）や、分子設計のためのクラウドネイティブな共同作業環境であるLiveDesignなど、Schrödinger社のソリューションスイートを活用しました。これらのツールにより、24時間体制で稼働する機敏な創薬エンジンを構築することができました。
まず、Schrödinger社のGlideソフトウェアを用いて、武田薬品が保有する150万種類の化合物ライブラリに対して大規模な仮想スクリーニングを実施しました。このアプローチにより、有望な候補化合物を迅速に数種類に絞り込むことができ、従来の手法で実験のみを行った場合数ヶ月かかる作業を、大幅に短縮することができました。
武田薬品の研究者たちは、初期のヒット分子の一つ（ピペラジン骨格、つまり多くの医薬品の基本的な化学骨格として用いられる2つの窒素原子を含む6員環構造を持つ化合物）が結合したSARS-CoV-2 MproのX線結晶構造を決定しました。この構造解析により、分子がMproの活性部位にどのように結合するかが明らかになり、さらなる最適化のための正確な指針が得られました。
この段階で、Schrödinger社のFEP+シミュレーションがイノベーションの原動力となりました。FEP+は、タンパク質の柔軟性や、Gln189、Met49、Met165といった重要なアミノ酸の誘導適合運動を考慮に入れ、結合親和性の変化を驚異的な精度で予測します。これらの微細な変化によって、新たな結合機会を生み出す隠れた「クリプティックポケット」が開きます。
私たちはLiveDesign内で直接FEP+計算を実行し、グローバルな学際的チームに、設計、予測、分析、共同作業のための統一されたインターフェースを提供しました。すべての実験データとインシリコ解析結果が一箇所に集約されていたため、私たちの作業は滞ることなく進みました。日本の武田薬品のチームメンバーが計算を終えると、ニューヨーク、ポートランド、サンディエゴのSchrödinger社のチームメンバーがすぐに次のステップに取りかかることができました。これにより、プロジェクトは24時間体制で進行しました。LiveDesignの統合モデリングツールとコラボレーションインターフェースは、データ、モデル、結果をリアルタイムで共有することで、部門間の壁を取り除くのにも役立ち、より迅速で創造的な設計サイクルと、シームレスな24時間体制の意思決定を実現しました。私たちは7,000種類以上の化合物を計算によって評価し、実際に合成したのはわずか85種類でした。これは、大規模な合成とスクリーニングに依存する従来の新薬開発手法と比較して、時間とリソースを大幅に節約できたことを意味します。
化合物30のご紹介
武田薬品の医薬品化学における専門知識を、設計、合成、試験というグローバルなサイクルの中で活用することで、優れた特性を持つ非共有結合型Mpro阻害剤である化合物30の開発に成功しました。
- 複数のヒトコロナウイルス由来のMproを強力に阻害します。
- ヒトプロテアーゼに対して高い選択性を示します。
- オミクロン株を含む幅広いウイルス株に対して強力な細胞内抗ウイルス活性を示します。
- オミクロン株に対する抗ウイルスアッセイにおいて、ニルマトレルビルよりも約8倍強力です。
- 初期の研究において、良好な安全性プロファイルと代謝プロファイルを示しています。
今後のステップとして、化合物30の経口バイオアベイラビリティと薬物動態の最適化、臨床開発への移行、およびより広範なコロナウイルス株に対する試験の拡大を進めていきます。
新型コロナウイルスの変異や動物からの感染事例が発生するたびに、ウイルスの進化は絶え間なく続くことを痛感させられます。抗ウイルス薬を開発する理想的なタイミングは、緊急に必要となる前なのです。広範なウイルスに効果を発揮する経口Mpro阻害剤は、新たな変異株に対する耐性を強化し、経口投与可能な低分子医薬品は保管や流通が容易であるため、世界中の人々が治療を受けられる機会を拡大することができます。化合物30は、現在および将来のコロナウイルスによる脅威に対して持続的な防御を提供する次世代抗ウイルス薬開発のための青写真となるものです。この進歩により、次の脅威が現れる前に抗ウイルス薬を準備できる可能性が高まります。
